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Umgeben von unermesslichen Reichtümern und Prunk wäscht eine Mutter ihren Sohn aus Angst vor möglichen ansteckenden Viren oder Infektionen mit Hingabe immer und immer wieder. Noch weiß er es nicht, aber diese rituelle Prozedur wird Howard Hughes niemals vergessen können.

1927. Der 22-jährige Howard Hughes (Leonardo Di Caprio) hat von seinem Vater dessen Ölfirma in Texas geerbt und ist mit einem Schlag zum Multimillionär geworden. Doch Howard hat kein Interesse daran, die Firma als langweiliger Bürohengst zu verwalten. Die Abenteuerlust hat ihn nach Südkalifornien geführt, wo die Film- und Flugzeugindustrie ansässig sind und für einen unglaublichen Aufschwung gesorgt haben – beides Obsessionen des lebenshungrigen jungen Mannes. In der Wüste dreht er seit Monaten mit unfassbarem Aufwand ein Flieger-Epos namens „Hell’s Angels“, für das er die größte private Flugzeugflotte Amerikas zusammengekauft hat. Nun fehlen dem Perfektionisten Hughes für den Dreh der letzten großen Luftschlacht ausgerechnet noch zwei Kameras – obwohl er bereits ganze 24 im Einsatz hat.

Für das arrivierte Hollywood ist der Emporkömmling Hughes eine nicht ernst zu nehmende Lachnummer, weshalb ihm Louis B. Mayer und die anderen Studiochefs die kalte Schulter zeigen, als er die fehlenden Kameras bei ihnen ausleihen will. Dafür lieben Schauspieler den jungen Haudegen, den der Rummel um seine Person aber bestenfalls irritiert. Selbst die Schmeicheleien eines sich anbiedernden Errol Flynn (Jude Law) lassen ihn absolut kalt. Hughes denkt nur an seinen Film – und an Flugzeuge. Mit seinem ihm treu ergebenen Mechaniker Glenn Odekirk (Matt Ross) tüftelt er lieber an der Verbesserung von Flugzeug-Technologien. Wirklich zufrieden ist er nur, wenn er über Blaupausen und Pläne neuer Modelle gebeugt ist.

Die selbst gewählte Isolation hat noch einen weiteren handfesten Grund: Howard Hughes ist schwerhörig und zieht sich deshalb lieber in seine eigene Gedankenwelt zurück, als sich in der Öffentlichkeit mit anderen möglicherweise lächerlich zu machen. Sein stetes Streben nach Perfektion, das seine Umwelt unentwegt verzweifeln lässt, entfernt ihn noch mehr von anderen Menschen. Als er die spektakuläre Luftschlacht für „Hell’s Angels“ endlich im Kasten hat (wobei er von einem Bomber aus die Kamera selbst bedient), stellt er fest, dass sie lächerlich aussieht. Um einen Eindruck von der wahren Geschwindigkeit der Flugzeuge zu vermitteln, so findet Hughes heraus, müsste man im Hintergrund zum Vergleich ein statisches Element wie beispielsweise Wolken sehen. Kurz entschlossen heuert er den Akademiker und Wetterspezialisten Professor Fitz (Ian Holm) an, der in Kalifornien nach Wolken forschen soll – was in diesem Jahr Monate dauert und die Produktionskosten in astronomische Höhen schnellen lässt.

Als Hughes den Film fertig gestellt hat, merkt er, dass ihn die Zeit eingeholt hat: Längst feiern Tonfilme Erfolge – also lässt er die Hälfte des Films einfach noch einmal mit Ton neu drehen. Nach endlosen Verzögerungen kommt „Hell’s Angels“ mit drei Jahren Verspätung 1930 doch noch in die Kinos. Und ist mit vier Millionen Dollar Produktionskosten nicht nur der teuerste Film seiner Zeit, sondern zum Erstaunen der Branche auch noch ein durchschlagender Erfolg. Schöne Frauen wie Jean Harlow (Gwen Stefani) reißen sich um den scheuen Erfolgsproduzenten, der in Folge mit seiner Produktionsfirma "RKO" von Erfolg zu Erfolg eilt, mit „Scarface“ den definitiven Gangsterfilm herstellt und Jane Russell mit „The Outlaw“ zur Sexikone macht – was ihm wiederholt Ärger mit den Zensurbehörden einbringt.

Mit noch mehr Akribie treibt Hughes indes seine Pläne als Luftfahrtpionier voran – nur an Bord eines Flugzeugs fühlt er sich wirklich frei und eins mit sich selbst. So entwickelt Howard mit Hilfe seines Teams ein neues Flugzeug, mit dem er den bisherigen Geschwindigkeitsrekord von Charles Lindbergh bricht. Er steigt in die marode Fluggesellschaft "TWA" ein und macht sie zu einem florierenden Unternehmen, deren Absicht, groß in bis dato unmöglich erscheinende transkontinentale Flüge zu investieren, die bislang dominante PanAm auf den Plan ruft: Deren Vorstandsvorsitzender Juan Trippe (Alec Baldwin) sieht die Monopolstellung der Company gefährdet und sagt Hughes den Kampf an.

Der hat mehr und mehr mit seinen inneren Dämonen zu kämpfen. Seine panische Angst vor Viren führt nicht nur dazu, dass er sich beinahe stündlich zwanghaft die Hände wäscht, bisweilen bis er zu bluten beginnt, sondern mündet auch in einen Verfolgungswahn, der ihn noch weiter von anderen Menschen entfernt. Es geht ihm besser, als sich die resolute Katharine Hepburn (Cate Blanchett) für ihn zu interessieren beginnt. Obwohl sie offensichtlich völlig gegensätzlich sind, ist ihre Beziehung perfekt: auf der einen Seite die überschäumende Intellektuelle von der Ostküste, auf der anderen Seite der introvertierte, scheue Perfektionist aus Texas, der die Hepburn gewinnen kann, als er sie zu einem spontanen nächtlichen Flug über Los Angeles einlädt. Sie erträgt sogar seine zunehmend exzessiver werdenden Marotten, weil ihr gefällt, dass er sich von nichts und niemandem verbiegen lässt – und sogar ihrer arroganten Familie beim Besuch auf dem Sitz der Hepburns die Stirn bietet...